包括缺血性心脏病和中风在内的血栓形成，每年共导致全球1000多万人死亡。在过去20 年里，这一比率增加了25-35%。抗凝药物是预防和/或治疗血栓形成的主要药物。目前用于治疗这些疾病的抗凝药物主要针对两种关键的丝氨酸蛋白酶，凝血酶和/或因子Xa(FXa)，它们属于凝血级联反应的共同途径。   临床使用的抗凝剂包括抗凝血酶III激活剂（肝素包括普通肝素(UFH)、低分子肝素(低分子肝素）和磺达肝癸钠）、维生素K拮抗剂（如华法林）和凝血酶直接抑制剂（达比加群酯）和Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班等）。在抗凝治疗的同时，与之相关的出血风险，仍然是临床痛点。  

凝血瀑布及常用抗凝剂作用靶点

  在凝血级联的经典瀑布模型中，凝血是由外源性或内源性途径触发，导致凝血酶生成，随后形成不溶性、富含纤维蛋白、交联的血凝块。外部途径是在组织因子-因子VIIa(TF-FVIIa)复合物的形成时启动的，该复合物直接或间接地(通过激活因子 IXa(FIXa)) 激活FX到FXa。 相比之下，内在途径是由带负电荷的表面介导的因子XII(FXII)的激活启动的，并依次通过FXI、FIX、FX和凝血酶原的连续活化促进凝血酶的生成。重要的是，凝血酶可以通过反馈机制进一步激活FXI并激活血小板，进而加快凝血进程。   通过与止血系统中的多种元素相互作用，在凝血和血栓形成中起着重要作用，是参与促凝信号放大的关键因子，长期以来，都被认为是抗凝药物研究的主要靶点之一。 

 经典的凝血瀑布理论       

抗凝剂是预防和/或治疗血栓性疾病的主要药物。每种临床使用的抗凝剂都有显著的不良后果，特别是出血。

下图列举了常见抗凝药物的作用靶点。   凝血瀑布及常见抗凝剂作用靶点      

XI因子结构特点

人FXIa是一种血浆丝氨酸蛋白酶，与其他凝血蛋白酶有很大的不同。它主要由肝细胞合成，并以酶原形式(FXI)循环。它是一个160kDa的二硫键联同型二聚体，每个单体由607个氨基酸残基组成。每个单体都包含一个轻链 （C端结构域）和重链（n端结构域）。前者是一个类似胰蛋白酶的催化结构域；而后者有4个90或91个氨基酸的重复序列，称为苹果结构域，标记为A1到A4。   该催化结构 域的活性位点涉及His413、Asp462和Ser557的胰蛋白酶样催化三联体(糜蛋白酶残基 编号：His57、Asp102和Ser195)。FXIa的活性位点包含几个具有底物选择性特征的亚位点(S4-S3-S2-S1- S1’-S2’-S3’-S4’)。   

此外，该催化结构域也有一个阴离子结合位点（或肝素结合位点）。     

XI因子的分子结构示意图      

XI因子的生理特点

  与其它凝血因子不同，FXI缺乏的人很少发生自发性出血，许多人即使接受手术也不会明显出血。这些个体的特征是激活部分凝血酶时间 (APTT)延长和凝血酶原时间(PT)正常。   文献表明，严重的FXI缺乏甚至可降低缺血性中风和深静脉血栓的风险。流行病学研究还表明，FXI水平的增加会导致女性发生深静脉血栓、心肌梗死、中风和心血管疾病的风险更高。   这些研究表明，FXIa在血栓形成中的作用可能大于在止血中的作用。   FXI基因敲除小鼠也显示，APTT持续时间延长，但PT正常，未引起大出血。但在一些静脉和动脉血栓形成动物模型，进行FXI基因敲除，却显示出明显的抗血栓活性。  

XI因子抑制剂的分类

  通过SciFinder、Espacet和谷歌专利搜索，可以发现，与 FXIa抑制剂有关的专利申报，从上世纪90年代就已经开始。从2010年开始，FXIa抑制剂的专利和专利申请数量已经超过了凝血酶或FXa 抑制剂的申请数量。     历年XI因子抑制剂药物专利申报       

从1990年开始，不同研究领域的出版物（文章、评论、信件、社论、摘要、章节、程序、记录、注释），都已经开始关注FXIa抑制剂。目前至少已有40余种FXIa抑制剂在研究中。相关药物的化学结构，已可以在互联网获取。     部分XI因子抑制剂的化学结构       

虽然热情不减，但实际上只有少数药物能够脱颖而出，最终从实验室走向临床。

查阅目前的资料，我们可以根据药物作用靶点和机制不同，将FXIa抑制剂分为以下三种类型；现将其作用机制、用药途径、给药频次等总结如下。      

口服XI因子抑制剂

  Milvexian是一种FXIa小分子抑制剂，口服后药物达峰时间为2~4 h，半衰期为8~14 h，主要经肝脏代谢，＜20%经肾脏清除。   

AHA2021发布了AXIOMATIC-TKR研究结果，发现膝关节置换术患者术后口服能有效预防VTE且出血风险低。相关研究结果于2021年11月15日发表在NEJM期刊上。   

1242名接受膝关节置换术的患者进行随机分组，接受不同的术后预防方案：Milvexian口服(25 mg，50 mg，100 mg，200 mg每日两次或25 mg，50 mg，200 mg每日一次)或依诺肝素皮下注射(40 mg每日一次)。   

主要疗效结局是静脉血栓栓塞症(无症状的深静脉血栓形成，确诊的症状性静脉血栓栓塞症或死亡的复合结局)。主要的安全结局是出血（大出血或临床相关的非大出血或轻微出血的复合结局）。   

结果发现，在每日两次服用Milvexian的患者中，服用25 mg的129人中有27人(21%)，服用50mg的124人中有14人(11%)，服用100 mg的134人中有12人(9%)，服用200mg的131人中有10人(8%)发生了VTE。   

在每日接受一次Milvexian的患者中，服用25 mg的28人中有7人(25%) ，服用50 mg的127人中有30人(24%)，服用200 mg 的123人中有8人(7%)发生了VTE，而注射依诺肝素的252人中有54人(21%)发生了VTE。   

而安全性评估则显示，服用Milvexian的923例患者中有38例(4%)，注射依诺肝素的296例患者中有12例(4%)发生了不同程度的出血，大出血或临床相关非大出血分别占1%和2%，严重不良事件分别占2%和4%。这些结果表明，膝关节置换术患者术后口服Milvexian能有效预防VTE且出血风险低。有望未来成为口服抗凝治疗的重要选择。   

作者简介

孔令秋

成都中医药大学附属医院

孔令秋 医学博士 

成都中医药大学附属医院心内科副主任

CCI三期学员 执委 宣传部执行部长

中国CTO老伙计俱乐部成员

中国医药教育协会麻醉超声专委会副主任委员

中国医药教育协会重症超声专委会常委

中国医促会健康医疗与大数据分会委员

中国医促会心血管预防与治疗青年委员会常委

四川省中西医结合学会心血管专委会委员

四川省中医药学会介入心脏病学分会委员

四川省医师协会高血压医师分会青年委员

四川省医师协会心血管内科医师分会青年委员

四川省老年医学会介入专委会委员

四川省老年医学会冠心病专委会委员

中国医疗自媒体联盟成员《BMJ Case Reports》、《中华高血压杂志》《中华心血管病杂志》等期刊审稿人。 

本期策划   ：沈雳   

本文作者   ：孔令秋   

后期制作   ：凌武娟